Hepatologia

Dra. Delvone Almeida e Dr. Raymundo Paraná

A elevada incidência de infecções bacterianas em pacientes portadores de cirrose hepática pode ser explicada pela imunossupressão pertinente à perda da reserva funcional hepática.^(1-3)Nestes pacientes observa-se depressão do sistema reticuloendotelial (SRE), alteração das funções dos polimorfonucleares, baixos níveis de complemento, defeitos dos mecanismos de opsonização e deterioração da imunidade celular.^(4,5)

Os fagócitos mononucleares são conhecidos como as células de limpeza do organismo e pertencem ao sistema fagocítico mononuclear. Neste sistema estão presentes células da medula óssea, do sangue periférico e dos tecidos que são altamente especializados para a função de endocitose (pinocitose e fagocitose) e digestão intracelular.

No tecido conjuntivo eles são freqüentemente designados como histiócitos. Originam-se na medula óssea de uma célula-mãe comum através de um estágio de monoblasto para formar os promonócitos, que são capazes de divisão rápida, dando lugar aos monócitos do sangue periférico.

Pacientes com doença parenquimatosa crônica do fígado apresentam uma redução da atividade fagocítica do sistema reticuloendotelial, uma vez que o SRE hepático, representado pelas células de Kupffer e células sinusoidais, é a maior fração corporal do SRE.⁽⁶⁾

Os monócitos possuem diversos papéis na defesa contra infecções, incluindo a quimiotaxia, fagocitose, morte intracelular e funções secretórias, que incluem a produção de fatores do complemento. As células de Kupffer são responsáveis por aproximadamente 80% de toda atividade do SRE. A depressão do SRE hepático ocorre na cirrose, a despeito da hiperatividade de outras localizações do SRE, como o baço e a medula óssea.⁽⁷⁾Este fato resulta em um declínio acentuado da capacidade de eliminar possíveis patógenos da circulação sistêmica.

Nos pacientes cirróticos, aqueles com maior defeito na atividade do SRE estão mais predispostos a episódios de bacteremias e infecções mais graves, cursando com elevadas taxas de mortalidade.⁽⁸⁾

A fibronectina, uma glicoproteína de elevado peso molecular, produzida por fibroblastos, monócitos, células endoteliais, entre outras, modula a função do SRE, facilitando a sua atividade opsonizante. A diminuição da fibronectina, que ocorre na doença parenquimatosa crônica do fígado, determina uma redução na ativação das células de Kupffer, com diminuição da fagocitose hepática.⁽⁹⁾
A disfunção do SRE em pacientes com cirrose também parece estar relacionada aos shunts intra e extra-hepáticos, contribuindo para que o sangue escape da atividade fagocítica das células de Kupffer. Mesmo na ausência de disfunção das células de Kupffer, a existência de shunts portossistêmicos pode alterar a função do SER, por permitir que os patógenos presentes na circulação portal ganhem a circulação sistêmica sem passar pelos sinusóides hepáticos, onde estão concentradas as células do SRE.⁽¹⁰⁾

Em ratos não cirróticos, a função fagocítica do SRE está acentuadamente reduzida durante episódio de hemorragia digestiva e a magnitude desse prejuízo é um preditor de mortalidade.⁽¹¹⁾A disfunção do SRE induzida por sangramento nesse modelo está associada à depleção de fatores plasmáticos (opsoninas), que são essenciais para a atividade fagocítica. Pacientes com cirrose freqüentemente desenvolvem hemorragia digestiva alta secundária à ruptura de varizes e esta complicação causa depressão aguda do SRE, elevando o risco de infecções bacterianas.⁽¹²⁾

Um outro importante aspecto da disfunção do SRE está relacionado à sensibilidade do hospedeiro a endotoxinas produzidas por bactérias Gram-negativas. A disfunção do SRE está relacionada com uma sensibilidade aumentada a endotoxinas produzidas por bactérias Gram-negativas, que pode ser revertida quando a atividade do SRE é estimulada.⁽¹³⁾ A maior contribuição do SRE no clearance de endotoxinas derivadas do intestino é explicada com base na intrínseca habilidade das células de Kupffer em remover grandes quantidades de endotoxinas comparado a outros macrófagos.⁽¹⁴⁾A endotoxina tem uma ação mitogênica importante para o linfócito B e sua presença na circulação de pacientes cirróticos pode ser o estímulo maior para a hipergamaglobulinemia tipicamente encontrada em doenças crônicas do fígado.⁽¹⁵⁾

A atividade fagocítica extra-hepática do SRE acredita-se ser normal ou ainda aumentada em alguns pacientes cirróticos para compensar a disfunção das células de Kupffer.⁽¹⁶⁾

Atenção especial tem sido dispensada à disfunção do SRE em pacientes com cirrose alcoólica. O efeito da ingestão prolongada de álcool nos hepatócitos pode prejudicar a síntese protéica, o transporte de lípides, de glicose e a indução enzimática.⁽¹⁷⁾

LEUCÓCITOS POLIMORFONUCLEARES

Os leucócitos polimorfonucleares (PMN) são as principais linhas fagocíticas de defesa contra os microrganismos que ganham acesso à circulação sistêmica. A função eficiente dos polimorfonucleares inclui a quimiotaxia, a fagocitose, a destruição celular dos organismos e a defesa contra as bacteremias.

Existe disfunção de PMN em pacientes com doença aguda e crônica do fígado.⁽¹⁸⁾Este prejuízo funcional nos pacientes cirróticos envolve ambos os defeitos de degranulação e da fagocitose. Suspeita-se da existência de inibidores circulantes de PMNs, porém esta hipótese ainda não foi confirmada.⁽¹⁸⁾

O defeito na função dos PMN parece ser uma complicação que precede a descompensação da cirrose.⁽¹⁹⁾Um conjunto de eventos está implicado na redução funcional dos PMN:

1. alteração na aderência leucocitária, que pode estar aumentada em pacientes com cirrose alcoólica, normal em pacientes com hepatite crônica ativa e cirrose biliar primária e reduzida em pacientes com hepatite fulminante;(20)

2. redução dos movimentos estimulados dos leucócitos polimorfonucleares;^(21.22)

3. redução da destruição intracelular e da fagocitose.⁽²³⁾

FATORES HUMORAIS DO SORO E DO LÍQUIDO ASCÍTICO

Anormalidades no sistema complemento são encontradas em uma variedade de doenças crônicas do fígado. Na doença do fígado, a interpretação de baixos níveis de complemento é também explicada pelas evidências de que o fígado produz certos componentes do complemento. Essa evidência baseia-se na queda dos níveis do complemento sérico que se segue à hepatectomia ou em lesões químicas produzidas em animais.^(24,25)

Os baixos níveis de complemento não estão associados com a atividade da doença, mas correlacionados com baixos níveis de albumina sérica e com tempo de protrombina prolongado, que funcionam como indicadores da reserva funcional hepática.⁽²⁶⁾ Baixos níveis de complemento estão associados com prejuízo da opsonização bacteriana, predispondo o paciente com doenças hepáticas avançadas a bacteremia e infecção.⁽²⁷⁾

A deficiência dos níveis de complemento sérico pode ser agravada durante os episódios de hemorragia digestiva maciça, quando há perda de opsoninas pelo sangue eliminado.⁽²⁸⁾

Comparados com níveis séricos, os níveis de complemento do líquido ascítico de pacientes com cirrose são desproporcionalmente baixos, provavelmente como resultado da diluição em ascites de grandes volumes.

A concentração protéica total do líquido ascítico representa uma correlação aproximada da atividade opsonizante,⁽²⁹⁾ sendo demonstrado que pacientes que apresentam uma concentração protéica do líquido ascítico menor ou igual a 1,0 mg/dl possuem uma predisposição dez vezes maior ao desenvolvimento de PBE, comparados com pacientes que apresentam concentrações protéicas mais elevadas.

Os pacientes com cirrose, embora apresentem hiperglobulinemia, têm atividade bactericida sérica alterada, o que resulta num clearance de bactérias Gram-negativas deficiente. Os pacientes com cirrose podem ter concentrações de IgM normais ou elevadas e ainda assim apresentam atividade bactericida IgM-associada bastante diminuída.⁽³⁰⁾Uma possível explicação para esse defeito é que, como resultado da falência do fígado cirrótico em remover e seqüestrar antígenos bacterianos, normalmente os pacientes com cirrose se tornam hiperimunizados contra a flora intestinal,⁽³¹⁾ resultando em hipergamaglobulinemia, que pode suprimir a síntese de anticorpos contra outros antígenos bacterianos e levar a uma produção de anticorpos IgG maior que IgM contra bactérias Gram-negativas. Comparados aos anticorpos IgM, os anticorpos IgG são relativamente ineficazes em manter níveis adequados de atividade bactericida sérica.

Já foi demonstrado que, comparados com controles, ratos cirróticos desenvolvem elevadas concentrações de anticorpos específicos após a vacinação com antígenos polissacarídicos de pneumocócicos capsulados. Esses anticorpos, entretanto, não oferecem proteção contra os Streptococcus pneumoniae,⁽³²⁾sugerindo um prejuízo dos mecanismos humorais imunes, envolvidos no clearance de organismos capsulados da corrente sangüínea.

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